南町奉行所見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）、絵師でもある経師屋の涼次（松岡昌宏）、役儀任免で南町奉行所自身番となった中村主水（藤田まこと）らは、表稼業をこなしながらも、仕事人として闇にまぎれて悪人たちを討つ日々を送っていた。
ただ一人、からくり屋の源太（大倉忠義）だけは、仕事人として人を殺めたことを後悔して葛藤しながら、作太郎（前田航基）とともにめし処「その」を営んでいた。
江戸の街では、なぜか薬の値が高騰する事態が起こる。
主水が自身番を勤める長屋横丁でも、与平（前田吟）ら貧しい老人たちが薬の高騰にあえいでいた。
そこに、薬を安売りする薬種問屋恵比寿屋が現れる。
店の主・恵比寿屋善兵衛（竜雷太）は救世主としてあがめられるが、その裏で善兵衛は、舶来モノの安い薬が江戸に入るのを差し止めていたのだった。
そんな中、素浪人・権藤伊左衛門（沢村一樹）が江戸にやってくる。
彼は小五郎の剣術道場時代の同士で、自慢の剣の腕で世直しをして名を上げようともくろんでいた。
のんきに奉行所勤めをしている小五郎の前で、悪人を闇から闇へと葬る仕事人をクズ呼ばわりする伊左衛門。
その矢先、薬の高騰に耐えかねた与平たちは、お上に対して長屋に立てこもり、窮状を訴える決意をした。
めし処「その」に集まった老人たちの話を小耳にはさんだ伊左衛門は、助太刀を申し出る。
人助けと考えた玉櫛（水川あさみ）も加わった。
だが、立てこもりを始めた与平や伊左衛門たちのところへ乗り込んできたのは、老人たちを一掃し、長屋の土地を手に入れようともくろむ土建屋の芳之助（田中要次）と、彼が雇った銀五郎（丹古母鬼馬二）ら辰野組のヤクザ者たちだった。
伊左衛門が健闘したものの、多勢に無勢。
与平ら老人たちはヤクザ者たちに次々と斬り捨てられていく。
そこに恵比寿屋善兵衛が現れ、城内で出世の道筋をつけてやるので手を引けと、伊左衛門に申し出た。
善兵衛もまた、薬を欲しがる老人たちを始末し、長屋の土地を手に入れようと、芳之助や銀五郎と手を組んでいたのだ。
出世に目が眩んだ伊左衛門は、引き止める玉櫛を斬り殺し、善兵衛の申し出を受け入れた。
生き残った老人たちは、なけなしの銭をかき集め、殺された仲間の恨みを晴らそうと三番筋に行き“仕事”を依頼する。
玉櫛の仇を討とうと怒りを燃やす涼次は、源太が作った新しい殺し道具を、善兵衛の首筋に突き立てた。
老人たちの無念を晴らそうとする源太は、銀五郎の首をからくり蛇で締め上げる。
主水も、酒に興じる芳之助を小刀で刺し殺した。
その頃、花御殿のお菊（和久井映見）から伊左衛門の居場所を聞いた小五郎は剣術道場に伊左衛門を呼び出す。
そして、出世のために裏切りも辞さなかった伊左衛門を一太刀に斬り捨てた。
数日後、亡き玉櫛に思いを馳せる涼次の元に一人の若い娘が現れる。
玉櫛の妹・如月（谷村美月）だった！